Neurologische Entwicklungsstörungen führen zu unterschiedlichen neurologischen und psychischen Beeinträchtigungen. Das Vorhaben konzentriert sich auf Mikrozephalie-assoziierte neurologische Entwicklungsstörungen, die durch eine kritische Abnahme der Gehirngröße gekennzeichnet sind. Diese wird hauptsächlich durch eine gestörte Expansion der neuralen Stamm- und der Vorläuferzellen im fetalen Neokortex verursacht. Zuvor wurden Genmutationen identifiziert, die mit einer abnormalen Zellzyklusprogression, Zentrosomenbildung und DNA-Reparatur verbunden sind, jedoch weist ein großer Teil der Mikrozephalie-Patienten keine bekannten Mutationen auf. Dies deutet darauf hin, dass unser Wissen über die Ätiologie dieser Erkrankung unvollständig ist. Vor kurzem wurde eine unerwartete Funktion des Mikrozephalie-Gens Mcph1 im Stoffwechsel neuraler Vorläuferzellen und dessen kritische Rolle bei der Expansion dieser Vorläuferzellen entdeckt, was darauf hindeutet, dass ein entgleister Stoffwechsel zu Mikrozephalie-assoziierten neurologischen Entwicklungsstörungen beitragen kann. Unter Nutzung der komplementären Expertise des Konsortiums wird der Stoffwechsel von neuralen Stamm- und der Vorläuferzellen untersucht, der von der metabolischen Mikroumgebung des Blutkreislaufsystems abhängt und in die epigenetische Regulation der neuralen Vorläuferzell-Proliferation einfließt. Darüber hinaus wird die genetische Analyse einer großen Kohorte von Mikrozephalie-Patienten um metabolische und epigenetische Gene erweitert und die Kausalität identifizierter Mutationen untersucht. Zusammengenommen konzentriert sich das Vorhaben auf das metabolisch-epigenetische Zusammenspiel, um das Wissen über die Ätiologie von Mikrozephalie-assoziierten neurologischen Entwicklungsstörungen zu erweitern, um diagnostische Strategien zu verbessern und potenzielle medikamentöse Angriffspunkte zu identifizieren.