Neuroinflammation stellt eine cerebrale Reaktion des angeborenen Immunsystems bei verschiedenen Erkrankungen des Zentralnervensystems dar. Eine akute Aktivierung der Mikroglia und Astrozyten kann für die Aufrechterhaltung der Hirnfunktionen von Vorteil sein. Unter noch nicht gut charakterisierten Umständen geht eine akute neuroinflammatorische Reaktion in eine chronische Entzündung und Aktivierung des Immunsystems über. Dieser Übergang von akuter zu chronischer Immunreaktion wirkt sich wahrscheinlich nachteilig auf das Gehirn aus und fördert das Voranschreiten der auslösenden Krankheit. Alternativ hierzu kann eine chronische Entzündung von selbst entstanden sein. Im vorliegenden Projekt wird zwischen diesen Möglichkeiten unterschieden und die Mechanismen des Übergangs zwischen verschiedenen Phasen der Immunaktivierung in präklinischen Modellen unterschiedlicher Krankheiten untersucht. Darüber hinaus werden die Gen-Netzwerk-Knotenpunkte, die wichtige Schritte dieses Übergangs markieren, identifiziert, um therapeutische Angriffspunkte zu finden. Als besonders wichtigen Schritt werden wir unsere Ergebnisse an menschlichem Hirngewebe und Liquor validieren. Die Arbeitsgruppe des Antragstellers wird an allen 4 Arbeitspaketen (AP) arbeiten. AP 1: In präklinischen Modellen der Alzheimer-Krankheit (APP/PS1) und der septischen Enzephalopathie werden Tiere longitudinal zu verschiedenen Zeitpunkten untersucht. AP 2: Im Rahmen dieses Experiments wird die Rolle von MRP14 für die AD Pathologie untersucht. AP 3: Um festzustellen, ob die zu erwartenden Änderungen funktionelle Unterschiede der Mikroglia hervorrufen, werden wir adulte Mikroglia von akuten/frühen Zeitpunkten mit Zeitpunkten vergleichen, zu denen bereits eine krankheitbezogene chronische Aktivierung der Mikroglia vorliegt. AP 4: Dieses Arbeitspaket dient der Verifizierung der in AP1-3 erhobenen Befunde an humanem postmortalem Hirngewebe von Patienten mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen (MCI) und AD.