Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Frontotemporale Demenz (FTD) sind tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankungen im Erwachsenenalter, die durch die Degeneration von Neuronen in den motorischen und frontalen Rinden gekennzeichnet sind. Während in den letzten zehn Jahren enorme Fortschritte bei der Definition der mit ALS und FTD assoziierten molekularen Veränderungen erzielt wurden, gibt es nach wie vor viele Ungewissheiten, die die Entwicklung von Therapien bisher eingeschränkt haben. Dieses transnationale Team schlägt einen multidisziplinären Ansatz vor, um die zentrale Hypothese zu testen, dass die C9ORF72-Mutation ALS/FTD durch den kombinierten Verlust physiologischer und den Gewinn toxischer Funktionen verursacht, die im Endolysosomensystem und der Bildung extrazellulärer Vesikel (EVs) zusammenlaufen. Das Team kombiniert hier Studien an menschlichen iPSC-Neuronen, neuronalen und glialen Netzwerken und Hirnorganoiden mit Mikrofluidik, Multi-omics-Technologien und fortschrittlicher Bildgebung, um das Konzept zu testen, dass eine Dysfunktion des Autophagie-/Lysosomen-Stoffwechsels und die abnorme Freisetzung von EVs der C9ORF72-bedingten ALS/FTD zugrunde liegen. Im Vorhaben soll durch die Integration molekularer Analysen in menschlichen Modellen von zunehmender Komplexität mit Informationen aus epidemiologischen und biochemischen Daten von ALS/FTD-Patienten die Kaskade von Ereignissen entschlüsselt werden, durch die der Verlust von C9ORF72 und die C9ORF72-Hexanukleotid-Repeat-Expansion in Motoneuronen und in Glia Neurodegeneration verursachen. Diese Ergebnisse werden Schnittstellen vorhersagen, neue Targets bei C9-ALS/FTD aufdecken und den Grundstein für eine präklinische Medikamententestplattform für ALS/FTD legen. Angesichts der phänotypischen Ähnlichkeiten und klinischen Überschneidungen zwischen ALS, FTD und ALS-FTD wird erwartet, dass diese Studien von allgemeiner Bedeutung für die Behandlung dieser verheerenden Krankheiten sein werden.