Die Aggregation des Proteins Alpha-Synuclein in Neuronen und Oligodendrozyten im Gehirn verursacht eine Gruppe von neurodegenerativen Krankheiten, die sgn. Synucleinopathien. Dazu zählen u.a. die Parkinson-Krankheit, die Demenz mit Lewy-Körperchen und die Multiple Systematrophie. Da es aktuell keine krankheitsmodifizierenden Behandlungsmöglichkeiten gibt, ist es entscheidend, das Wissen über die molekularen Ursachen und Folgen der Alpha-Synuclein-Pathologie zu vertiefen, um neue therapeutische Targets zu identifizieren und so wirksamere therapeutische Maßnahmen zu entwickeln. In Vorläuferprojekten wurden von den Antragstellern bereits große Datensätze auf Basis von Patientenmaterial generiert, sowie entsprechende Zellmodelle erstellt. In einem solchen Zellmodell mit einer Überexpression von Alpha-Synuclein konnten bereits diverse Screens von Substanzen durchgeführt werden, um molekulare Targets und arzneimittelähnliche Verbindungen auf ihre Fähigkeit hin zu identifizieren, die Synuclein-induzierte Toxizität zu reduzieren. Im Rahmen des SynOD-Projekts sollen nun diese großen OMICS-Datensätze zusammengeführt und mit leistungsstarken IT-Methoden erforscht werden, um so eine integrierte Karte all jener molekularen Signalwege zu erstellen, die an der Entstehung von Synucleinopathien beteiligt sind. Schwerpunkt ist die Identifizierung von Wirkstoff-Targets. Nach der Bestätigung von Genen und Proteinen, die als therapeutische Ziele in Frage kommen, werden wir im Teilprojekt WP 6 funktionelle Studien durchführen, um ihre Auswirkungen auf die pathophysiologische Ereigniskette im Zusammenspiel mit Interaktionspartnern zu verstehen. Schließlich werden Interventionsstrategien, die sich auf neuartige Targets konzentrieren, initialisiert und ihre Auswirkungen auf die Konformationsverschiebung von Alpha-Synuclein getestet. Dies wird dazu beitragen, die Auswirkungen potenzieller Arzneimittelkandidaten in menschlichen Zellmodellen für Synucleinopathien zu beurteilen.