Die Anwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) hat die Krebstherapie für zahlreichen bösartigen Erkrankungen revolutioniert. Zwar können diese Therapien bei einer Gruppe von Patienten ein dauerhaftes Ansprechen bewirken, doch häufig profitieren die Patienten nicht von ICIs. Man geht davon aus, dass dies auf die komplexe und dynamische Natur des Im-munsystems und seiner komplizierten Regulierung innerhalb der Tumormikroumgebung (TMU) zurückzuführen ist. In den letzten Jahren wurden weitere Signalwege im TMU, die vielversprechende Ziele für neue Immuntherapien darstellen, identifiziert. Unter diesen, befin-den sich verschiedene Mitglieder der Nektin-Familie und ihre Immunrezeptoren, die Anti-Tumor-Immunantworten beeinflussen. Die Komplexität der Rezeptor-Ligand-Interaktionen zwischen Nektinen, nektinähnlichen Molekülen und ihren immun-modulatorischen Rezeptoren ist enorm und noch nicht vollständig verstanden. Das TENACITY-Konsortium wird untersuchen, ob die gezielte Inhibition von Nektin/nektinähnlichen Molekülen eine neue Strategie zur Verbesserung der T-Zell-Fitness im TMU ist und ob diese die Wirksamkeit der derzeit verfügbaren Immuntherapien erhöht und somit zu dauerhafteren Reaktionen bei einer Vielzahl von Krebspatientinnen und Krebspatienten führt. Dafür wird das Konsortium eine umfassende Targetevaluierung in klinisch annotierten Patientenproben mit modernsten Bioengineering-Ansätzen für biologische Wirkstoffe kombinieren. Am Standort Bonn wird dafür insbesondere die Nanobodies-Technologie zur Verfügung gestellt. Beim Antragsteller werden insbesondere folgende Arbeiten erfolgen: In der AG Bald werden verschiedene Nanobodies generiert, validiert und in funktionellen Studien untersucht (WP3). In der AG Hölzel werden vornehmlich CODEX-Analysen von den im Konsortium bereitgestellten Patienten Kohorten angefertigt und bioinformatisch analysiert (WP1 and WP2). Von beiden AGs werden transkriptomische Analysen an Patientenmaterial durchgeführt (WP1 and WP2).