Kardiomyopathien sind Herzmuskelerkrankungen, die durch strukturelle und funktionelle Anomalien gekennzeichnet sind, die nicht mit Bluthochdruck, Koronararterien- oder Herzklappenerkrankungen zusammenhängen. Sie sind häufig genetisch bedingt und können zu Herzversagen und plötzlichem Herztod führen. Der Verbund SARCOTAC zielt darauf ab, die phänotypische Entwicklung der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) bei Patientinnen und Patienten mit TRIM63-Genmutationen zu verhindern. Letztere führen zur Ansammlung von Sarkomer-Proteinen in Herzmuskelzellen. Hierzu werden die folgenden drei Ziele verfolgt: (I) Entwicklung eines Herz-auf-einem-Chip-Modells (HoC): Mit patientenspezifischen Stammzellen wird ein Modell geschaffen, das TRIM63-bedingte HCM nachbildet und damit eine kontrollierte Erforschung der Krankheit und die Bewertung therapeutischer Ansätze ermöglicht. (II) Design von PROTACs: Es werden kleine Moleküle entwickelt, die gezielt krankheitsauslösende Sarkomer-Proteine über das Ubiquitin-Proteasom-System abbauen. (III) Test und Optimierung der PROTACs in vitro und im HoC-Modell: Die Funktionalität und Wirksamkeit der Moleküle wird untersucht, um ihre Fähigkeit zu prüfen und verbessern, die charakteristische Herzvergrößerung und Funktionsstörung der HCM zu lindern. Am Max-Planck-Institut für Biologie in Tübingen wird vordringlich das zweite Ziel (II) bearbeitet. Hier wird die Optimierung und Testung von PROTACs durch eine Reihe in-vitro-Assays durchgeführt. Die Hauptarbeiten hierzu sind die Produktion und Reinigung der relevanten Sarkomer-Proteine. Mit diesen Proteinen werden strukturbiologische Studien, biophysikalische Bindungsstudien, Aktivitätsassays, sowie Ubiquitinierungs- und Abbau-Assays in spezifischen zu entwickelnden Zellkultursystemen durchgeführt. Das Vorhaben ist Teil des transnationalen Verbundprojekts "SARCOTAC" der Förderinitiative "EP PerMed". Der Verbund wird durch eine israelische Arbeitsgruppe koordiniert und hat insgesamt 4 Projektpartner.