InnoSysTox - Verbund: Risk-IT - Integration mechanistischer Endpunkte und quantitativer in vitro-in vivo Extrapolation (QIVIVE)) für die toxikologische Risikobewertung - TP B

Risk-IT integriert Expertenwissen aus vorangegangen systemtoxikologischen Projekten mit innovativen in-vitro Technologien (High Content Screening, Metabolomics) und reversem Physiologie-basiertem pharmakokinetischen (PBPK) Modellierung, um den noch ungedeckten Bedarf an tierversuchsfreien Ansätzen zur Vorhersage systemischer Toxizität zu adressieren. Mit dem Fokus auf der Niere als ein wichtiges, exemplarisches Zielorgan für toxische Wirkungen von Fremdstoffen zielt Risk-IT darauf ab, einen Nachweis der Machbarkeit (Proof-of-Concept) für die erfolgreiche Integration neuer Mechanismus-basierter in-vitro Methoden und toxikokinetischer Modellierung in eine mehrstufige, für regulatorische Entscheidungen geeignete Testsstrategie zu erbringen. Durch die Kombination aus in-silico Modellierungen und der Entwicklung und Bereitstellung neuer in-vitro Assays mit hoher Prädiktivität für die nephrotoxische Wirkung von Chemikalien und Arzneistoffen nimmt Risk-IT unmittelbar Einfluss auf das 3R-Prinzip. Basierend auf dem "Adverse Outcome Pathway" (AOP) Konzept der OECD werden aus systemtoxikologischen Daten Schlüsselereignisse, die zu Nephrotoxizität führen, identifiziert. Diese dienen dann als Basis für die Entwicklung neuer, zellbasierter high-content screening (HCS) Assays in humanen Nierenzellen. Die entwickelten Assays werden mit einem im Konsortium genutzten, LC-MS-basierten in-vitro Metabolomics Ansatz, genutzt, um einige nephrotoxische Verbindungen zu charakterisieren. Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen und die höchste Konzentration ohne Wirkung (NOEC) werden analysiert. Durch quantitative in-vitro in-vivo Extrapolation, mittels einer in-silico Modellierung, wird eine der NOEC entsprechende orale Dosis als Ausgangspunkt für die Risikobewertung ermittelt. Die basierend auf in vitro Daten erhobene Risikobewertung wird mit konventionellen Methoden verglichen, um einen Machbarkeitsnachweis zu erbringen und mögliche Stärken und Schwächen aufzuzeigen.